Die chinesischen Aufzeichnungen über Macao reichen zurück bis ins Jahr 1152 als Landkreis Xiangshan, wobei Macao als unbewohnt verzeichnet ist. 1277 flohen Mitglieder der südlichen Sung-Dynastie mit etwa 50.000 Anhängern vor den Mongolen nach Macao. Dies ist die erste Aufzeichnung über Bewohner. Die Flüchtlinge konnten sich in Macao festsetzen und die Inseln verteidigen.

Das Wahrzeichen von Macao: Die Ruinen von St. Paul

Als die Portugiesen 1516 in Macao landeten, war es nicht viel mehr als eine Fischersiedlung am Delta des Perlflusses. 1557 erlaubten die Chinesen den Portugiesen die Errichtung einer Ansiedlung, die Souveränität verblieb jedoch bei China, lediglich eine lokale portugiesische Verwaltung wurde eingerichtet. Die Portugiesen nutzten Macao als Handelsposten und Zwischenstopp auf dem Weg von Lissabon nach Nagasaki.

Als China 1547 den direkten Handel mit Japan untersagte, lief der Handel über Macao weiter. Die Portugiesen bauten den Standort zur Hafenstadt und schließlich zum Zentrum ihrer Präsenz in Asien aus. Im Juni 1622 wurde ein Eroberungsversuch der Niederländer abgewehrt.

Von Macao aus herrschte ein Gouverneur, der zeitweise auch für die gesamten ostasiatischen Gebiete zuständig war, jedoch formal dem Vizekönig/ Generalgouverneur von Indien in Goa unterstand. Der erste portugiesische Gouverneur wurde 1680 eingesetzt, jedoch weiterhin unter chinesischer Souveränität. Die Portugiesen zahlten Pacht und Steuern an China.

Im Jahr 1835 wurde die Pauluskirche, das Wahrzeichen der Stadt, bei einem Taifun zerstört. Seitdem steht nur noch die Fassade und kann noch heute besichtigt werden.

Als das Hafengeschäft immer mehr an den großen Nachbarn Hong Kong abwanderte, wurde 1847 in Macao das Glücksspiel legalisiert. Da auch in Hong Kong nur Pferdewetten erlaubt sind und die Chinesen als allgemein dem Glücksspiel sehr zugetan gelten, stellen die Kasinoeinkünfte seither einen Großteil des Bruttoinlandsproduktes.